Chlorpromazin

Strukturformel von Chlorpromazin

Chlorpromazin (3-(2-Chlor-4a,10a-dihydro-10H-phenothiazin-10-yl)-N,N-dimethylpropan-1-amin) ist ein Phenothiazin-Derivat, zählt zur Gruppe der atypischen Neuroleptika und ist ein mittelstark potentes Neuroleptikum.

Geschichte

Chlorpromazin wurde 1950 von dem Chemiker Paul Charpentier bei der Firma Rhône-Poulenc auf der Suche nach einem neuen Antihistaminikum synthetitisiert. Es zeigte sich, dass Chlorpromazin neben einem antihistaminischen Effekt eine stark sedierende Wirkung hat. Die beiden französischen Psychiater Jean Delay und Pierre Deniker setzten daraufhin Chlorpromazin erfolgreich bei der Behandlung von Schizophrenien ein, wobei sich neben dem sedierenden Effekt eine starke antipsychotische Wirkung zeigte.

Henri Marie Laborit war etwa zur gleichen Zeit auf der Suche nach einem Medikament, dass die Angst von Patienten vor der Operation lindern konnte. Mit Chlorpromazin hatte er eine Substanz gefunden, die so stark sedierend wirkte, dass er die Wirkung später als "künstliche Winterschlaf" beschrieb. Die Patienten seien bei Bewusstsein, aber sehr schläfrig und desinteressiert. Wenig später erkannte er die antipsychotische Wirkung.

1953 wurde das Chlorpromazin als Largactil^® in Europa vermarktet, 1955 kam es als Thorazin^® in den USA auf den Markt.

Pharmakologie

Infolge Blockade vieler Neurotransmitter-Rezeptoren ist das Wirkungsspektrum von Chlorpromazin sehr breit. Es wirkt antipsychotisch, sedierend, antiemetisch, lokalanästhetisch ganglienblockierend, anticholinerg, antiadrenerg und antihistaminisch. Die mittlere Tagesdosis beträgt 75 bis 150 mg, in Ausnahmefällen bis 500 mg. Die absolute Bioverfügbarkeit bei oraler Gabe beträgt 30 %, die Halbwertszeit (HWZ) beträgt 30 Stunden. Mehr als 75 Metabolite sind bekannt, ein aktiver Metabolit ist 7-Hydroxy-Chlorpromazin, das eine HWZ von 25 Stunden hat.

Chlorpromazin wirkt über eine reversible Blockade des D₂-Subtyps der Dopamin-Rezeptoren.

Bei Vergiftungen mit Amanita muscaria (Fliegenpilz) ist u.a. eine intramuskuläre Gabe von 0,2 g Chlorpromazin angezeigt.

Unerwünschte Wirkungen

Durch Beeinflussung des Wärmezentrums wird die Wärmeregulation gestört, wodurch bei kalten Temperaturen eine Hypothermie, bei heißen Temperaturen eine Hyperthermie ausgelöst werden kann. Des Weitern kann es nach Gabe von Chlorpromazin zu allergischen Hautreaktionen und Leberfunktzionsstörungen kommen. Selten beobachtet wird eine cholestatische Hepatose, die zum Tode führen kann.

Ferner werden Photosensibilität, Thrombosen, Menstruations- und Potenzstörungen sowie Leukopenien, sehr selten Agranulozytose beschrieben.

Biotransformation

Phenothiazine können eine große Zahl an Metaboliten bilden. Das Ringsystem kann hydroxyliert, die Seitenkette kann zunächst hydroxyliert, dann mit Glucuronsäure konjugiert werden. Das tertiäre Amin kann N-desalkyliert und das Schwefel-Atom zum Sulfoxid oxidiert werden.

Synthese

Ausgehend vom 3-Chlordiphenylamin wird durch Erhitzen mit Schwefel 2-Chlorphenothiazin erhalten. 3-Dimethylaminopropylchlorid alkyliert das Phenothiazin-Derivat im Basischen zu Chlorpromazin.

Analytik

Durch Oxidation entsteht aus Chlorpromazin eine farbige Verbindung. Die Gehaltsbestimmung kann gegen Perchlorsäure in Eisessig erfolgen. Als Endpunkterkennung bietet sich eine potentiometrische Messung ebenso wie Kristallviolett als Indikator an.

Weblinks

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